Vücudumuzun her hücresinde sürekli olarak meydana gelen mutasyonlar kansere, yaşlanmaya ve nörodejenerasyona önemli katkıda bulunur. Mutajenik kimyasallara maruz kalma veya DNA replikasyonu sırasındaki hücresel süreçlerdeki hatalar bu mutasyonlara katkıda bulunurken, bu değişikliklerin insan kromozomları arasındaki kesin dağılımı ve kalıpları şu ana kadar bir sır olarak kaldı.

ICREA araştırmacısı ve IRB Barselona’daki Genom Veri Bilimi laboratuvarının başkanı Dr. Fran Supek ve Ph.D. Marina Salvadores. Aynı laboratuvardaki öğrenci, DNA mutasyonlarının kapsamını araştırdı ve bireyleri mutasyon riski açısından farklılaştıran beklenmedik kalıpları ortaya çıkardı. Bulgular Nature Cancer dergisinde yayınlandı .

Laboratuvarın önceki çalışması, insan kromozomlarının önemli kısımlarındaki mutasyon risklerini azaltmaya yönelik bir DNA onarım mekanizması olan “genomik yazım denetleyiciyi” tanımlamıştı. Bu bulgulara dayanarak mevcut çalışma, mutasyon riskinin bireyler arasında değişip değişmediğini belirlemeyi ve eğer öyleyse, bu farklılıkları yönlendiren mekanizmaları belirlemeyi amaçladı.

Dr. Supek şöyle açıklıyor : “Bu araştırma yalnızca mutasyon oranı dağılımını etkileyen faktörlere ilişkin anlayışımızı genişletmekle kalmıyor, aynı zamanda kanserin evrimi, tedavi stratejileri ve rejeneratif tıptaki ilerlemeler üzerinde de önemli çıkarımlara sahip .”

Genomik bir ‘büyük veri’ analizi

Bu soruları yanıtlamak için araştırmacılar, çeşitli organlardaki 4.000’den fazla tümörün genom dizilerinin kapsamlı bir analizini gerçekleştirdi. Dokuya özgü mutasyon risklerine odaklanan önceki çalışmalardan farklı olarak, bu çalışma özellikle mutasyonlara duyarlılıktaki bireysel farklılıkları hedef aldı .

Genomik “büyük veri” yaklaşımını kullanan ekip, kromozom segmentleri boyunca tekrarlayan kalıpları belirlemek için makine öğrenimi algoritmalarını kullandı. 10’u farklı doku türlerine karşılık gelen 13 farklı desen keşfettiler. Beklenmedik bir şekilde, geri kalan üç model hemen hemen tüm dokularda gözlendi ve bu da spesifik genlerdeki mutasyon yoğunluğunun bireyler arasında önemli ölçüde değiştiğini ortaya çıkardı.

Noktaları birleştirmek

Bu beklenmedik kalıpları anlamak için araştırmacılar, kanser hücrelerindeki gen ekspresyonu ve genetik sapmalar dahil olmak üzere ek verileri incelediler . Analiz, artan hücre çoğalması ile mutasyon risklerindeki değişiklikler arasında şaşırtıcı bir korelasyonu ortaya çıkardı. Hücre bölünmesi döngüsünü düzenlediği bilinen iki önemli tümör baskılayıcı gen olan TP53 ve RB1’deki bozulmaların, kromozomlar arasında mutasyon riskinde değişikliklere neden olan önemli faktörler olduğu belirlendi.

Bu kromozom segmentleri yalnızca değişen mutasyon risklerini sunmakla kalmıyor, aynı zamanda genellikle aktif olmayan kromozomal bölgelerin büyük ölçekli “yeniden şekillenmesini” de sunuyor. Çalışmanın ilk yazarı Marina Salvadores şöyle açıklıyor: “Artan hücre proliferasyonu ile ilişkili olan bu yeniden yapılanma, mutasyon risklerindeki değişiklikleri yansıtıyor ve mutasyonlar ile epigenetik değişiklikler arasındaki etkileşime dair benzersiz bir bakış açısı sağlıyor.”

Kanser evriminin kodunu çözmek

Bu çalışmanın sonuçları temel araştırmaların ötesine uzanmaktadır. Bilim adamları, bireyler arasındaki mutasyon riskindeki değişikliklerden en çok etkilenen kansere neden olan genleri belirleyerek, kanserin evriminin gidişatını tahmin etmek için bir yol haritası sağladılar. Bu bilgi , tümörlerdeki ilaca direnç mutasyonlarının gelişiminin tahmin edilmesine yardımcı olabileceğinden, özellikle kanser tedavisine verilen yanıtların tahmin edilmesiyle ilgilidir .

Çalışma aynı zamanda insan hücrelerinin epigenetiğine dair değerli bilgiler sunarak epigenomun artan veya bozulan hücre çoğalmasına yanıt olarak dramatik değişikliklere uğradığını vurguluyor. Bu anlayışın, hücre yeniden programlaması ve rejeneratif tıp için potansiyel etkileri vardır ve gelecekteki araştırmalar ve terapötik müdahaleler için yeni yollar açar.